根據(jù)《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置規(guī)劃》（農(nóng)醫(yī)發(fā)〔2016〕37號(hào)）創(chuàng)新要求，我局組織制定了《高致病性禽流感和口蹄疫新疫苗創(chuàng)新評(píng)價(jià)工作程序和要求（征求意見稿）》（附后）。請(qǐng)各有關(guān)單位認(rèn)真研究，提出修改意見，并于2019年1月18日前將書面意見反饋我局，電子版同時(shí)發(fā)送至電子郵箱：syjyzyxc@agri.gov.cn。
農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局
2019年1月4日
高致病性禽流感和口蹄疫新疫苗創(chuàng)新評(píng)價(jià)
工作程序和要求（征求意見稿）
為貫徹落實(shí)《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置規(guī)劃》（農(nóng)醫(yī)發(fā)〔2016〕37號(hào)，以下簡稱“《規(guī)劃》”），做好高致病性禽流感和口蹄疫新疫苗創(chuàng)新評(píng)價(jià)工作，特制定本工作程序和要求。
一、對(duì)自行完成創(chuàng)新評(píng)價(jià)、認(rèn)為符合《規(guī)劃》創(chuàng)新要求的高致病性禽流感和口蹄疫新疫苗（以下簡稱“新疫苗”），由擬設(shè)置生產(chǎn)企業(yè)的研制者向農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評(píng)審中心（以下簡稱“評(píng)審中心”）提交開展創(chuàng)新評(píng)價(jià)書面申請(qǐng)報(bào)告，并提供相關(guān)證明文件以及技術(shù)資料。
二、評(píng)審中心收到申請(qǐng)資料后，對(duì)以下幾方面組織開展審查和評(píng)價(jià):
（一）取得的新獸藥注冊(cè)證書時(shí)間符合要求，應(yīng)為2016年11月11日后取得。
（二）新疫苗安全性和有效性不低于現(xiàn)有疫苗，新疫苗成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于現(xiàn)有疫苗。
（三）新疫苗安全性或有效性明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗。申請(qǐng)人應(yīng)向評(píng)審中心提出新疫苗優(yōu)勢(shì)聲明及其技術(shù)依據(jù)，評(píng)審中心可根據(jù)申請(qǐng)人提供的新疫苗與現(xiàn)有疫苗比對(duì)技術(shù)資料開展評(píng)價(jià)；如申請(qǐng)人提供的技術(shù)資料尚不足以支持得出評(píng)價(jià)結(jié)論，評(píng)審中心向我局提出比對(duì)試驗(yàn)建議及其理由，我局通知中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所（以下簡稱“中監(jiān)所”）開展新疫苗與現(xiàn)有疫苗安全性或有效性比對(duì)試驗(yàn)，比對(duì)試驗(yàn)方案由申請(qǐng)人、評(píng)審中心和中監(jiān)所參照比對(duì)試驗(yàn)指導(dǎo)原則（見附錄）共同制定。評(píng)審中心根據(jù)中監(jiān)所的比對(duì)試驗(yàn)報(bào)告提出評(píng)價(jià)結(jié)論。
（四）新疫苗生產(chǎn)種毒為活病毒的，應(yīng)可實(shí)現(xiàn)免疫動(dòng)物與感染動(dòng)物鑒別診斷或生產(chǎn)工藝有重大突破。申請(qǐng)人應(yīng)向評(píng)審中心提出新疫苗可實(shí)現(xiàn)免疫動(dòng)物與感染動(dòng)物鑒別診斷或生產(chǎn)工藝有重大突破的聲明及其技術(shù)依據(jù)，評(píng)審中心根據(jù)申請(qǐng)人提供的技術(shù)資料開展評(píng)價(jià)，提出評(píng)價(jià)結(jié)論。必要時(shí)，可通知中監(jiān)所開展相關(guān)驗(yàn)證試驗(yàn)。生產(chǎn)工藝有重大突破主要包括顯著提高疫苗生產(chǎn)效率、疫苗安全性或有效性、疫苗生產(chǎn)過程中的生物安全保護(hù)水平等的關(guān)鍵工藝改進(jìn)。
三、評(píng)審中心將評(píng)價(jià)結(jié)論和建議報(bào)我局。我局根據(jù)評(píng)審中心評(píng)價(jià)結(jié)論提出最終審查結(jié)論，并反饋申請(qǐng)人。
附錄1：
高致病性禽流感新疫苗與現(xiàn)有疫苗安全性、有效性比對(duì)試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
1.適用范圍
本指導(dǎo)原則僅適用于對(duì)聲明符合《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置規(guī)劃》（農(nóng)醫(yī)發(fā)〔2016〕37號(hào)）創(chuàng)新要求的高致病性禽流感新疫苗與現(xiàn)有疫苗開展比對(duì)試驗(yàn)。
2.產(chǎn)品類別
2.1 高致病性禽流感新疫苗。指2016年11月11日后取得新獸藥注冊(cè)證書的高致病性禽流感新疫苗。
2.2 高致病性禽流感現(xiàn)有疫苗。指已取得獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)并正在用于我國強(qiáng)制免疫計(jì)劃的高致病性禽流感疫苗。
3.樣品來源
新疫苗（1批次）由申請(qǐng)人在自建的或中試生產(chǎn)企業(yè)的車間按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)。新疫苗應(yīng)在線抽樣。現(xiàn)有疫苗（1批次）選取含有與新疫苗抗原相同亞型組分且在有效期內(nèi)的批簽發(fā)樣品。
4.評(píng)價(jià)指標(biāo)
4.1 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)
如申請(qǐng)人聲明其新疫苗安全性明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，則按4.1.1和4.1.2進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，并綜合評(píng)定。
4.1.1 全身不良反應(yīng)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的安全檢驗(yàn)劑量接種相同日齡、相同品種的靶動(dòng)物。在相同的適宜時(shí)間對(duì)免疫動(dòng)物的精神狀態(tài)、采食飲水、體重變化等指標(biāo)進(jìn)行觀察和記錄，按出現(xiàn)不良反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)程度等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判定。
4.1.2 局部不良反應(yīng)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的安全檢驗(yàn)劑量接種相同日齡、相同品種的靶動(dòng)物，在相同的適宜時(shí)間對(duì)免疫動(dòng)物注射部位進(jìn)行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量、反應(yīng)程度和持續(xù)時(shí)間，并在試驗(yàn)觀察期結(jié)束當(dāng)日對(duì)所有試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行剖檢，觀察注射部位炎癥反應(yīng)、疫苗吸收情況，記錄每只動(dòng)物出現(xiàn)的上述反應(yīng)情況。根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合判定。
4.2 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)
如申請(qǐng)人聲明其新疫苗有效性優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，則按4.2.1采用抗體測定方法進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)并判定。必要時(shí)，根據(jù)新疫苗的免疫學(xué)特點(diǎn)，可選用4.2.2免疫攻毒方法進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)并判定。比對(duì)試驗(yàn)僅涉及新疫苗和現(xiàn)有疫苗中相同亞型的高致病性禽流感病毒組分。
4.2.1 HI抗體效價(jià)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗使用說明書規(guī)定的使用方法，接種相同日齡、相同品種的靶動(dòng)物。在按種后相同的適宜時(shí)間，對(duì)血清HI抗體效價(jià)進(jìn)行檢測。測定HI抗體效價(jià)時(shí)，對(duì)新疫苗與現(xiàn)有疫苗均應(yīng)采用流行毒株的HI抗原進(jìn)行試驗(yàn)。流行毒株抗原采用免疫攻毒用毒株制備，由國家禽流感參考實(shí)驗(yàn)室和/或農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準(zhǔn)的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室提供。新疫苗對(duì)流行毒株抗原的HI抗體效價(jià)應(yīng)明顯高于現(xiàn)有疫苗對(duì)流行毒株的HI抗體效價(jià)。
4.2.2 免疫攻毒。根據(jù)新疫苗和現(xiàn)有疫苗共同的靶動(dòng)物選用試驗(yàn)動(dòng)物，必要時(shí)根據(jù)申請(qǐng)人的申請(qǐng)選用其特別指定的靶動(dòng)物。按照新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自的使用說明書規(guī)定的使用方法接種相同品種、相同日齡的靶動(dòng)物，根據(jù)需要設(shè)置不同免疫劑量組。選用1～2株全國范圍內(nèi)具有代表性的高致病性禽流感病毒流行毒株，在相同的適宜時(shí)間進(jìn)行攻毒，攻毒后3、5、7日分別采集喉頭、泄殖腔拭子樣品進(jìn)行病毒分離，病毒分離陰性的需盲傳1～2代。根據(jù)不同毒株不同免疫劑量組的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)定。新疫苗對(duì)流行毒株攻毒的免疫保護(hù)結(jié)果應(yīng)明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗對(duì)流行毒株的免疫保護(hù)結(jié)果。
國家獸醫(yī)參考實(shí)驗(yàn)室和我部批準(zhǔn)的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室確定流行毒株后，應(yīng)提供一定數(shù)量的代表毒株交國家獸醫(yī)微生物保藏中心。比對(duì)試驗(yàn)攻毒用流行毒代表毒株由國家獸醫(yī)微生物保藏中心提供。必要時(shí)，中監(jiān)所對(duì)流行毒代表毒株開展鑒定工作。
5.比對(duì)產(chǎn)品
5.1 對(duì)于有同類現(xiàn)有疫苗的新疫苗，應(yīng)與同類現(xiàn)有疫苗進(jìn)行比對(duì)。同類疫苗是指用于相同靶動(dòng)物、制苗毒株亞型相同、疫苗類型相同的高致病性禽流感疫苗。如：滅活疫苗與滅活疫苗比對(duì)、活疫苗與活疫苗比對(duì)、亞單位疫苗與亞單位疫苗比對(duì)。
5.2 對(duì)于無同類現(xiàn)有疫苗的新疫苗，第一個(gè)DNA疫苗、亞單位疫苗、活載體疫苗及其他類型新疫苗，均與現(xiàn)有全病毒油佐劑滅活疫苗進(jìn)行比對(duì)。
附錄2：
口蹄疫新疫苗與現(xiàn)有疫苗安全性、有效性比對(duì)試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
1.適用范圍
本指導(dǎo)原則僅適用于對(duì)聲明符合《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置規(guī)劃》（農(nóng)醫(yī)發(fā)〔2016〕37號(hào)）創(chuàng)新要求的口蹄疫新疫苗與現(xiàn)有疫苗開展比對(duì)試驗(yàn)。
2.產(chǎn)品類別
2.1 口蹄疫新疫苗。指2016年11月11日后取得新獸藥注冊(cè)證書的口蹄疫新疫苗。
2.2 口蹄疫現(xiàn)有疫苗。指已取得獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)并正在用于我國強(qiáng)制免疫計(jì)劃的口蹄疫疫苗。
3.樣品來源
新疫苗（1批次）由申請(qǐng)人在自建的或中試生產(chǎn)企業(yè)的車間按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)。新疫苗應(yīng)在線抽樣。現(xiàn)有疫苗（1批次）選取含有與新疫苗抗原相同亞型組分且在有效期內(nèi)的批簽發(fā)樣品。
4.評(píng)價(jià)指標(biāo)
4.1 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)
如申請(qǐng)人聲明其新疫苗安全性明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，則按4.1.1、4.1.2和4.1.3進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，并綜合評(píng)定。
4.1.1 用豚鼠評(píng)價(jià)
按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)劑量進(jìn)行接種，在相同的適宜時(shí)間對(duì)免疫動(dòng)物的精神狀態(tài)、被毛、采食飲水、糞便等指標(biāo)進(jìn)行觀察和記錄，按各指標(biāo)出現(xiàn)頻次、出現(xiàn)動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判定。在相同的適宜時(shí)間內(nèi)對(duì)豚鼠注射部位進(jìn)行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)程度，并在試驗(yàn)觀察期結(jié)束當(dāng)日對(duì)所有試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行剖檢，觀察注射部位炎癥反應(yīng)、疫苗吸收情況，記錄每只動(dòng)物出現(xiàn)上述反應(yīng)情況，同時(shí)注意觀察有無水泡等口蹄疫特征性病癥。根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合判定。
4.1.2 用小鼠評(píng)價(jià)
按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)劑量進(jìn)行接種，在相同的適宜時(shí)間對(duì)免疫動(dòng)物的精神狀態(tài)、被毛、采食飲水、糞便等指標(biāo)進(jìn)行觀察和記錄，按各指標(biāo)出現(xiàn)頻次、出現(xiàn)動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判定。在相同的適宜時(shí)間內(nèi)對(duì)小鼠注射部位進(jìn)行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)程度，并在試驗(yàn)觀察期結(jié)束當(dāng)日對(duì)所有試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行剖檢，觀察注射部位炎癥反應(yīng)、疫苗吸收情況，記錄每只動(dòng)物出現(xiàn)上述反應(yīng)情況。根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合判定。
4.1.3 用本動(dòng)物評(píng)價(jià)
4.1.3.1 全身不良反應(yīng)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)劑量接種相同日齡、相同品種的靶動(dòng)物，在相同的適宜時(shí)間對(duì)免疫動(dòng)物的精神狀態(tài)、體溫等指標(biāo)進(jìn)行觀察和記錄，按各指標(biāo)出現(xiàn)頻次、出現(xiàn)動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判定。
4.1.3.2 局部不良反應(yīng)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)劑量接種相同日齡、相同品種的靶動(dòng)物，在相同的適宜時(shí)間內(nèi)對(duì)免疫動(dòng)物注射部位進(jìn)行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)程度，并在試驗(yàn)觀察期結(jié)束當(dāng)日對(duì)所有試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行剖檢，觀察注射部位炎癥反應(yīng)、疫苗吸收情況等，記錄每只動(dòng)物出現(xiàn)上述反應(yīng)情況等。根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合判定。
4.2 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)
如申請(qǐng)人聲明其新疫苗有效性優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，則按下述方法進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)并判定。對(duì)口蹄疫新疫苗與現(xiàn)有疫苗的有效性應(yīng)采用測定PD50方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。比對(duì)試驗(yàn)僅涉及新疫苗和現(xiàn)有疫苗中相同亞型的口蹄疫病毒組分。
根據(jù)新疫苗和現(xiàn)有疫苗共同的靶動(dòng)物選用試驗(yàn)動(dòng)物，必要時(shí)根據(jù)申請(qǐng)人的申請(qǐng)選用其特別指定的靶動(dòng)物。按照新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自的使用說明書規(guī)定的使用方法接種相同品種、相同日齡、符合要求的靶動(dòng)物，可根據(jù)需要設(shè)置不同免疫劑量組。選用1～2株全國范圍內(nèi)具有代表性的口蹄疫病毒流行毒株，在相同的適宜時(shí)間進(jìn)行攻毒，攻毒后按照規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)觀察記錄動(dòng)物發(fā)病情況。根據(jù)不同毒株不同免疫劑量組的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合判定。新疫苗對(duì)流行毒株攻毒的PD50測定結(jié)果應(yīng)明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗對(duì)流行毒株攻毒的PD50測定結(jié)果。
國家獸醫(yī)參考實(shí)驗(yàn)室和我部批準(zhǔn)的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室確定流行毒株后，應(yīng)提供一定數(shù)量的代表毒株交國家獸醫(yī)微生物保藏中心。比對(duì)試驗(yàn)攻毒用流行毒代表毒株由國家獸醫(yī)微生物保藏中心提供。必要時(shí)，中監(jiān)所對(duì)流行毒代表毒株開展鑒定工作。
5.比對(duì)產(chǎn)品
5.1 對(duì)于有同類現(xiàn)有疫苗的新疫苗，應(yīng)與同類現(xiàn)有疫苗進(jìn)行比對(duì)。同類疫苗是指用于相同靶動(dòng)物、制苗毒株亞型相同、疫苗類型相同的口蹄疫疫苗。如：滅活疫苗與滅活疫苗比對(duì)、活疫苗與活疫苗比對(duì)、亞單位疫苗與亞單位疫苗比對(duì)。
5.2 對(duì)于無同類現(xiàn)有疫苗的新疫苗，第一個(gè)DNA疫苗、亞單位疫苗、活載體疫苗及其他類型新疫苗，均與現(xiàn)有全病毒油佐劑滅活疫苗進(jìn)行比對(duì)。
